抗血管生成药物引起高血压和蛋白尿的作用机 [复制链接]

肾小球滤过屏障包括足细胞（上皮细胞），内皮细胞和肾小球基底膜。VEGF由足细胞（上皮细胞）产生，作用于内皮细胞上的VEGFR。上皮细胞维持足细胞的健康和肾病蛋白的表达，维持着滤过隔膜的完整性。

VEGF减少，肾小球滤过屏障受损。内皮细胞膨胀，从肾小球基底膜分离。足细胞产生的肾病蛋白减少也会引起肾小球滤过障碍。

一：高血压

高血压是抗VEGF治疗时常见的副反应，在不同的研究中高血压发生率为11%-43%.根据ZhuX及同事的统计，贝伐单抗使高血压的风险增加7-8倍。而舒尼替尼和索拉菲尼引起高血压的发生率相近，从16%到43%不等，总体发生率分别为21.6%，23.4%。抗血管生成药物提高血压的机制还没有完全阐明，但很可能是多因素引起的。一个主要理论是，一氧化氮途径被抑制。VEGF可以使内皮细胞一氧化氮合酶的转录增加，进而增加NO的产生，造成血管舒张。抗VEGF药物阻止动脉内皮细胞上NO的产生，全身血管收缩，因此引起高血压。NO在肾脏中也发挥着直接的作用，通过控制肾小球微动脉的血管张力，尿钠压力，管球反馈来调节钠离子的平衡。因此，减少NO合酶的生成导致钠滞留，升高局部和全身血管压力。

抗血管生成药物引起高血压的另外一种可能的机制是减少微血管床的密度，这种现象称为“血管稀疏”。微血管稀疏在4-5周自发高血压的大鼠提睾肌中常见，据推测是引起高血压的原因。对于人类，原发性高血压患者的一些组织中也会出现“血管稀疏”。这种微血管的减少会增加血管的阻力，升高血压，可能是抗血管生成药物引起高血压的另一种机制。

氧化应激，过渡产生氧自由基，与人的高血压（原发性，恶性，肾血管性）和不同动物的高血压相关。为了减少活性氧自由基对内皮细胞的损害，血管中VEGF和VEGFR2的产生增加。双氧水能增加内皮细胞VEGF，VEGFR2mRNA和蛋白质的产生。这里，VEGF起到一种保护的作用，对抗双氧水对内皮细胞的损害。对于抗血管药物治疗的患者，由于缺少VEGF的保护，氧化应激进一步恶化高血压。

抗VEGF药物诱导高血压往往是暂时的，通过中断治疗能缓解。对于之前有高血压的患者，这种现象更明显。此外，研究表明，由于肾功能衰竭，肾细胞癌患者有更高的风险。升高的血压很容易用标准的降压药控制。并没有指南推荐一线用药，但是一些临床医师常用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，因为他们可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统来降低血压还具有抗蛋白尿的作用。硝酸盐能用来增加内源性NO，因此诱导血管舒张，控制血压。对于那些严重的，未控制的高血压患者，为了阻止末梢器官的并发症，还需要加入另外一种降高血压药（β受体阻断剂，钙通道阻断剂，利尿剂）。

二：蛋白尿

蛋白尿是抗VEGF治疗时一种常见的剂量依赖的副反应。低剂量贝伐单抗治疗时蛋白尿的发生率为21%-41%。高剂量贝伐单抗组，蛋白尿发生率为22%-63%。大部分的患者都是1级（短暂蛋白尿，尿液分析蛋白2+）或2级（持久蛋白尿，尿液分析蛋白2+），抗VEGF单抗治疗时“肾病范围的蛋白尿”发生率1%-1.8%，对照组为0.1%。贝伐单抗明显增加蛋白尿风险，低剂量（相对风险1.4），高剂量（相对风险2.2）。在随机临床试验中没有报道舒尼替尼和索拉菲尼引起蛋白尿的情况，但是近来报道了7个患者，蛋白尿范围是1.1-10.4g/天（平均3.8g）。抗血管生成治疗引起蛋白尿的病理机制还不清楚，但跟VEGF和VEGFR的功能有关。

肾小球上皮细胞产生的VEGF与内皮细胞上的VEGFR相结合，在诱导肾小球毛细血管内皮窗中发挥着重要作用，并维持肾小球血管的通透性。反过来，肾小球内皮细胞可以维持脏层上皮细胞的完整和滤过屏障的作用。临床前研究，抑制VEGF信号途径可以减少内皮细胞窗的形成，下调关键的内皮蛋白肾病蛋白（nephrin），进而导致肾小球内皮细胞膨胀，分离，干扰肾小球的滤过作用。这种肾脏的改变直接导致蛋白尿的产生。抗VEGF药物引起蛋白尿的另一种机制是增加肾小球内压力，在全身性高血压中常见，常与这种治疗并发。是高血压引起蛋白尿还是抗VEGF药物直接引起高血压和蛋白尿还有待进一步研究。抗血管生成药物引起蛋白尿也是暂时的，通过药物暂停可以缓解，通常不会引起肾功能不全。血光紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂通过减少肾小球毛细血管压和保持肾病蛋白的表达对减少抗VEGF诱导的蛋白尿有帮助。

三：急性肾损伤

极少数量的患者使用抗血管生成药物治疗时会造成严重的肾脏疾病，表现为高含量的蛋白尿（肾病范围）和急性肾损伤。不幸的是很少有患者在抗VEGF治疗期间是通过肾脏活检来发现这种并发症的。结果就是，抗血管生成药物相关的肾脏损伤机制是基于很少的病理数据得来的。